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En un flashback, Richard Parker registra un mensaje de video en un intento de explicarse antes de su desaparición. Junto con Mary Parker, se sube a un vuelo que está secuestrado por un hombre enviado para matarlo. Se frustra el atentado contra su vida, pero el piloto pierde el control del avión.

En el día de hoy, Spider-Man se encuentra en la búsqueda de la mafia rusa con un camión lleno de productos químicos peligrosos a través de la ciudad. Mientras que hablar con Gwen Stacy en el teléfono, que tiene una visión de su difunto padre, el Capitán Stacy, y se recordó la promesa que le hizo alejarse de Gwen. Durante la persecución, salva la vida de un hombre llamado Max Dillon y detiene los mafiosos incluyendo Aleksei Sytsevich. Después, Peter se reúne Gwen en su ceremonia de graduación de la secundaria, donde los dos comparten un beso. Sin embargo, más tarde en la noche, Peter le dice a Gwen sobre las visiones que ha estado teniendo, e insiste en que tiene que cumplir su promesa. Gwen rompe con Peter.

Después de años de estar lejos de la ciudad, Harry Osborn vuelve a ser el heredero de Industrias Oscorp y habla con su padre, Norman, que se encuentra en muy mal estado de salud. Norman le explica a Harry que la enfermedad es genética y que Harry está en la edad en que se empieza a mostrar. Antes de morir, le da a Harry un pequeño dispositivo que según él contiene la obra de su vida. Al día siguiente, se informa que Norman Osborn ha fallecido, por lo que Harry Osborn CEO de Oscorp. Al escuchar la noticia, Peter Parker visita a Harry y los dos se reveló haber sido amigos de la infancia.

Max Dillon, ahora suponiendo que él y Spider-Man son los mejores amigos, asiste a trabajar en su cumpleaños como electricista en Oscorp. Mientras que tiende a un cierto mantenimiento, pierde el equilibrio y cae en un tanque de anguilas eléctricas que se utilizan para los experimentos. Como resultado, se convierte en una masa humana de la electricidad. Mientras tanto, Peter conoce a Gwen en el intento de mantener una amistad, y Gwen le dice a Peter que una oportunidad de trabajo significa que ella tiene que mudarse a Inglaterra. Antes de los dos pueden hablar de ello, Max apaga accidentalmente el poder de Times Square mientras buscaba electricidad para alimentarse a sí mismo. Spider-Man intenta calmar la situación, pero después la policía intenta dispararle, Max piensa que Spider-Man él y ataques ha traicionado. Finalmente, Spider-Man lo detiene y se le redireccionará a Oscorp que examinar.

Harry comienza a mostrar síntomas de su enfermedad y se utiliza el dispositivo de su padre le dio para deducir que la sangre de Spider-Man podría ayudarle a salvar. Él le pregunta a Peter en busca de ayuda para encontrarlo, pero Peter se niega, sin saber qué efectos de la transfusión tendría. Parker visita Harry de nuevo, esta vez como Spider-Man, pero se niega de nuevo. Después, Harry está enmarcada por los miembros de la junta Oscorp por encubrir el accidente con Max Dillon, ahora conocido como Electro. y destituido de su cargo como consejero delegado. Asistente de Harry, Felicia Hardy , informa a Harry del equipo que se mantiene fuera de los libros que le podrían ayudar, y Harry se hace un acuerdo con Electro para que vuelva al edificio Oscorp. Una vez dentro, se encuentra con una armadura y otros equipos fabricados por su padre y de armas biológicas encontradas por Richard que llamaron "simbiontes".

Peter utiliza la información dejada por su padre para localizar el mensaje de vídeo Richard se fue. En él, Richard explica que tuvo que salir de Nueva York porque no estaba dispuesto a ir junto con los planes de Norman Osborn para utilizar lo que habían creado para las armas biológicas. Peter recibe entonces un mensaje de correo de voz de Gwen, diciéndole que se le ofreció el puesto de trabajo en Inglaterra y se dirigía al aeropuerto para volar hasta allí antes de lo esperado. Peter logra atraparla y profesa su amor por ella, y los dos están de acuerdo para ir juntos a Inglaterra. Son interrumpidos por un apagón causado por Electro, que Peter se dirige a luchar. Gwen finalmente sigue, en contra de las demandas de Peter, y los dos son capaces de derrotar a Electro por la sobrecarga de la red eléctrica. Justo después de que lo hagan, Harry Osborn llega, ahora como el Duende Verde, y le dice a Spider-Man que conoce su identidad y que quiere venganza por haber sido rechazado el salvamento transfusión de sangre. Los dos luchan en la parte superior de una torre de reloj, y Spider-Man se las arregla para dominar el Duende. Sin embargo, durante la lucha, Gwen cae y se apoya en una red conectada a uno de los engranajes. Los engranajes da paso y Gwen cae de nuevo, Spiderman le lanza una red y cuando spiderman se detiene la fuerza de la red hace que se estire y Gwen rebote su cabeza en el suelo, provocando su muerte.

Pasan los meses y Spider-Man es la nada que ver en Nueva York, como Peter pasa todos los días en la tumba de Gwen. Mientras tanto, Harry Osborn es visitado por el Señor que le dice que se han encontrado a un hombre adecuado para operar un gran juego de la armadura desarrollada por Oscorp. El hombre es Aleksei Sytsevich que usa la armadura para convertirse en The Rhino y atacar a las calles de la ciudad. Peter se inspira en una grabación del discurso de graduación de Gwen y hace su regreso como Spider-Man para luchar contra Rhino.