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Mysterio, la identidad que escogió para sí mismo, se convirtió en uno de los enemigos más persistentes y elusivos de Spider-Man.

Mysterio exhibió el alcance completo de sus talentos en sus primera batalla con Spider-Man, obstruyendo su sentido arácnido con un gas especial y disolviendo sus telarañas con un abrasivo químico. En otros encuentros, Mysterio ha simulado la muerte de la Tía May de Spider-Man, asumido la identidad de un psiquiatra de renombre mundial para convencer a Spider-Man que estaba enloqueciendo y ha hecho tratos con demonios del Limbo.a Mysterio le fue otorgada una liberación temprana de la cárcel debido a que se le había diagnosticado cáncer cerebral y cáncer pulmonar, ambos causados por los químicos y la radiación que producía su equipo de trabajo.